ÜBERSICHT

Cholininsäure

NAD+-Biosynthese

Kynurenin-Signalweg

Entzündungen und Anhäufung von Kynurenin

-> Warum Bewegung wichtig ist

·       Kynurenin, Kynurenin-3-Monooxygenase, IDO/ indoleamine 2,3-dioxygenase, Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO)

·       Störungen des Kynureninstoffwechsels

EXKURS: Transaminasen und Hydroxylasen

Zytokine

Transferasen, N-acetyltransferase

Mitochondrien und Atmungskette  

Zytochrome

FAZIT

Zum Weiterlesen

“Quinolinic acid has been implicated in the pathophysiology of multiple conditions. Its urinary accumulation appears to be a feature of acute physiological stress and several chronic diseases. …“

Chinolinsäure wurde mit der Pathophysiologie mehrerer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Ihre Ansammlung im Harn scheint ein Merkmal von akutem physiologischem Stress und von mehreren chronischen Krankheiten zu sein. ...

„Acting as a double-edged sword, quinolinic acid is both an essential precursor for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) biosynthesis and a potentially toxic metabolite at high concentrations.“

Als zweischneidiges Schwert ist Chinolinsäure sowohl ein essentieller Vorläufer für die Biosynthese von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) als auch ein potenziell toxischer Metabolit in hohen Konzentrationen.

„Chinolinic acid is the biosynthetic precursor to niacin.

Chinolinsäure ist der biosynthetische Vorläufer von Niacin.

Quinolinic acid is a downstream product of the kynurenine pathway, which metabolizes the amino acid tryptophan. It acts as an NMDA receptor agonist.

Chinolinsäure ist ein nachgeschaltetes Produkt des Kynurenin-Signalwegs, der die Aminosäure Tryptophan metabolisiert. Sie wirkt als NMDA-Rezeptor-Agonist.

Quinolinic acid has a potent neurotoxic effect. Studies have demonstrated that quinolinic acid may be involved in many psychiatric disorders, neurodegenerative processes in the brain, as well as other disorders.

Chinolinsäure hat eine starke neurotoxische Wirkung. Studien haben gezeigt, dass Chinolinsäure an vielen psychiatrischen Erkrankungen, neurodegenerativen Prozessen im Gehirn sowie anderen Erkrankungen beteiligt sein kann.

Within the brain, quinolinic acid is only produced by activated microglia and macrophages. …“

Im Gehirn wird Chinolinsäure nur von aktivierten Mikroglia und Makrophagen produziert. ...

NAD+-Biosynthesis …

Two additional pathways:

·       Preiss–Handler pathway, which makes NAD+ from dietary niacin

·       NAD+ salvage pathway which makes NAD+ from dietary or recycled niacinamide

„Despite the alternative pathways of NAD+ production, quinolinic acid accumulation is frequently accompanied by NAD+ reduction.

NAD+-Biosynthese …

Zwei weitere Signalwege:

·       Preiss-Handler-Signalweg, der NAD+ aus diätetischem Niacin herstellt

·       NAD+-Salvage-Pfad, der NAD+ aus diätetischem oder recyceltem Niacinamid herstellt

Trotz der alternativen Wege der NAD+-Produktion geht die Chinolinsäure-akkumulation häufig mit einer NAD+-Reduktion einher.

Although most tissues synthesize NAD+ by the salvage pathway in mammals, much more de novo synthesis occurs in the liver from tryptophan, and in the kidney and macrophages from nicotinic acid. …“

Obwohl die meisten Gewebe NAD+ durch den Salvage-Pfad bei Säugetieren synthetisieren, findet in der Leber viel mehr de novo Synthese aus Tryptophan und in der Niere und in Makrophagen aus Nikotinsäure* statt. ...

„Kynureninase catabolizes the conversion of kynurenine into anthranilic acid while kynurenine-oxoglutarate transaminase* catabolizes its conversion into kynurenic acid.“  

Kynureninase katabolisiert die Umwandlung von Kynurenin in Anthranilsäure, während Kynurenin-Oxoglutarat-Transaminase* die Umwandlung in Kynurensäure katabolisiert.

„More recently, quinolinic acid has been recognized as a metabolite of the kynurenine pathway, also known as the de novo nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) synthesis pathway. This pathway catabolizes dietary tryptophan into NAD+ and is one of the three independent pathways for NAD+ biosynthesis.

In jüngerer Zeit wurde Chinolinsäure als Metabolit des Kynurenin-Signalwegs erkannt, der auch als de novo-Nicotinamid-Adenindinukleotid-(NAD+)-Syntheseweg bekannt ist. Dieser Weg katabolisiert Tryptophan in NAD+ und ist einer der drei unabhängigen Wege für die NAD+-Biosynthese.

In times of stress and inflammation, quinolinic acid accumulates.“

In Zeiten von Stress und Entzündungen reichert sich Chinolinsäure an.

„…Dysfunction of the pathway not only cause increasing metabolites such as quinolinic acid or kynurenic acid but also affects serotonin and melatonin synthesis.“

…Eine Dysfunktion des Signalweges verursacht nicht nur zunehmende Metaboliten wie Chinolinsäure oder Kynurensäure, sondern beeinflusst auch die Serotonin- und Melatoninsynthese.

Kynurenine clearance in exercised muscle cells can suppress the build up in the brain.“

Kynurenin-Clearance in trainierten Muskelzellen kann die Bildung im Gehirn unterdrücken.

„As a consequence of this systemic metabolic integration, peripheral inflammation* can contribute to accumulation of kynurenine in the brain, which has been associated with depression and schizophrenia.

Eine periphere Entzündung* kann zur Akkumulation von Kynurenin im Gehirn beitragen, und wurde mit Depressionen und Schizophrenie in Verbindung gebracht.

Conversely, kynurenine accumulation can be suppressed by activating kynurenine clearance in exercised skeletal muscle. …“

Umgekehrt kann die Kynurenin-Akkumulation unterdrückt werden, indem die Kynurenin-Clearance in der trainierten Skelettmuskulatur aktiviert wird.

“Kynurenine-3-monooxygenase deficiency is associated with disorders of the brain (e.g. schizophrenia, tic disorders) and of the liver.”

Kynurenin-3-Monooxygenase-Mangel ist mit Erkrankungen des Gehirns (z.B. Schizophrenie, Tic-Störungen) und der Leber assoziiert.

„TDO catalyses the first and rate-limiting step of tryptophan degradation along the kynurenine pathway and thereby regulates systemic tryptophan levels.

TDO katalysiert den ersten und geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt des Tryptophanabbaus entlang des Kynurenin-Signalwegs und reguliert dadurch den systemischen Tryptophanspiegel.

Both TDO and IDO contain one noncovalently bound heme per monomer; TDO is usually tetrameric, whereas IDO is monomeric.“

Sowohl TDO als auch IDO enthalten ein nichtkovalent gebundenes Häm pro Monomer; TDO ist normalerweise tetramer, während IDO monomer ist.

„…In eukaryotes, there are only 21 proteinogenic amino acids, the 20 of the standard genetic code, plus selenocysteine. Humans can synthesize 12 of these from each other or from other molecules of intermediary metabolism.

The other nine must be consumed (usually as their protein derivatives), and so they are called essential amino acids. The essential amino acids are histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, and valine (i.e. H, I, L, K, M, F, T, W, V).[3] … 

In Eukaryoten gibt es nur 21 proteinogene Aminosäuren, 20 des genetischen Standardcodes, plus Selenocystein. Der Mensch kann 12 davon voneinander oder aus anderen Molekülen des intermediären Stoffwechsels synthetisieren.

Die anderen neun müssen konsumiert/mit der Nahrung zugeführt werden (normalerweise als ihre Proteinderivate), und deshalb werden sie essentielle Aminosäuren genannt.

Die essentiellen Aminosäuren sind Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin ...

…In contrast, non-proteinogenic amino acids are amino acids that are either not incorporated into proteins (like GABA, L-DOPA, or triiodothyronine), misincorporated in place of a genetically encoded amino acid, or not produced directly and in isolation by standard cellular machinery (like hydroxyproline). …“

Im Gegensatz dazu sind nicht-proteinogene Aminosäuren Aminosäuren, die entweder nicht in Proteine eingebaut sind (wie GABA, L-DOPA oder Trijodthyronin), falsch eingebaut anstelle einer genetisch kodierten Aminosäure oder nicht direkt produziert sind und isoliert vom ‚üblichen Zellgeschehen‘ (wie z.B. Hydroxyprolin). …

„When ingested sugars and carbohydrate levels are low, stored fats and proteins are the primary source of energy production.

·       Glucogenic amino acids from proteins are converted to glucose.

·       Ketogenic amino acids can be deaminated to produce alpha keto acids and ketone bodies. …“

Wenn der aufgenommene Zucker- und Kohlenhydratgehalt niedrig ist, sind gespeicherte Fette und Proteine die primäre Quelle der Energieproduktion.

·       Glukogene Aminosäuren aus Proteinen werden in Glukose umgewandelt.

·       Ketogene Aminosäuren können desaminiert werden, um Alpha-Ketosäuren und Ketonkörper herzustellen

„The principal hydroxylation agent in nature is cytochrome P-450, hundreds of variations of which are known.

Das wichtigste Hydroxylierungsmittel in der Natur ist Cytochrom P-450, von dem Hunderte von Variationen bekannt sind.

Other hydroxylating agents include flavins, alpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases, and some diiron hydroxylases. …“

Andere Hydroxylierungsmittel umfassen Flavine*, alpha-Ketoglutarat*-abhängige Hydroxylasen und einige Dieisen-hydroxylasen*. ...

„This accumulation was hypothesized to result from two phenomena.

·       First, pro-inflammatory cytokines activate the first and rate-limiting enzyme of the kynurenine pathway, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), inducing the accumulation of downstream metabolites.

·       Second, the quinolinate phosphoribosyl transferase (QPRT) enzyme which catalyzes quinolinic acid and commits the pathway to NAD+ biosynthesis declines or saturates with inflammation.“

Es wurde angenommen, dass diese Akkumulation aus zwei Phänomenen resultiert.

·       Erstens aktivieren proinflamma-torische Zytokine das erste und geschwindigkeitslimitierende Enzym des Kynurenin-Signalwegs, die Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO), wodurch die Akkumulation nachgeschalteter Metaboliten induziert wird.

·       Zweitens nimmt das Enzym Chino-linatphosphoribosyltransferase (QPRT), das Chinolinsäure katalysiert und die NAD+-Biosynthese … [wie übersetzen?] – s.u.: QPRT

„Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase is a heme-containing enzyme physiologically expressed in a number of tissues and cells, such as the small intestine, lungs, female genital tract or placenta. …

Indoleamin-Pyrrol-2,3-Dioxygenase ist ein häm-haltiges Enzym, das physiologisch in einer Reihe von Geweben und Zellen wie dem Dünndarm, der Lunge, dem weiblichen Genitaltrakt oder der Plazenta exprimiert wird. ...

It is produced by the cells in response to inflammation and has an immunosuppressive function because of its ability to limit T-cell* function and engage mechanisms of immune tolerance. …“

Es wird von den Zellen als Reaktion auf Entzündungen produziert und hat eine immunsuppressive Funktion aufgrund seiner Fähigkeit, die T-Zell*-Funktion zu begrenzen und Mechanismen der Immuntoleranz zu aktivieren. ...

„They are involved in hundreds of different biochemical pathways throughout biology, and are integral to some of life's most important processes.

Sie sind an Hunderten von verschiedenen biochemischen Signalwegen in der gesamten Biologie beteiligt und sind integraler Bestandteil einiger der wichtigsten Prozesse des Lebens.

Transferases are involved in myriad reactions in the cell. Three examples of these reactions are the activity of coenzyme A (CoA) transferase, which transfers thiol esters, the action of N-acetyltransferase, which is part of the pathway that metabolizes tryptophan, and the regulation of pyruvate dehydrogenase (PDH), which converts pyruvate to acetyl CoA. …

Transferasen sind an unzähligen Reaktionen in der Zelle beteiligt. Drei Beispiele für diese Reaktionen sind die Aktivität der Coenzym A (CoA)-Transferase, die Thiolester überträgt, die Wirkung der N-Acetyltransferase, die Teil des Weges ist,  der Tryptophan metabolisiert, und die Regulation der Pyruvatdehydrogenase (PDH), die Pyruvat in Acetyl-CoA umwandelt.

Transferase deficiencies are at the root of many common illnesses. The most common result of a transferase deficiency is a buildup of a cellular product. …“

Transferase-Mangel ist die Ursache für viele häufige Krankheiten. Das häufigste Ergebnis eines Transferasemangels ist die Anhäufung zellulärer Produkte. …

N-acetyltransferase (NAT) is an enzyme that catalyzes the transfer of acetyl groups from acetyl-CoA to arylamines, arylhydroxylamines and arylhydrazines.

N-Acetyltransferase (NAT) ist ein Enzym, das die Übertragung von Acetylgruppen von Acetyl-CoA auf Arylamine, Arylhydroxylamine und Arylhydrazine katalysiert.

They have wide specificity for aromatic amines, particularly serotonin, and can also catalyze acetyl transfer between arylamines without CoA.

Sie haben eine breite Spezifität für aromatische Amine, insbesondere Serotonin, und können auch den Acetyltransfer zwischen Arylaminen ohne CoA katalysieren.

N-acetyltransferases are cytosolic enzymes found in the liver and many tissues of most mammalian species, except the dog and fox, which cannot acetylate xenobiotics.

N-Acetyltransferasen sind zytosolische Enzyme, die in der Leber und vielen Geweben der meisten Säugetierarten vorkommen, mit Ausnahme von Hund und Fuchs, die Xenobiotika nicht acetylatieren können.

Acetyl groups are important in the conjugation of metabolites from the liver, to allow excretion of the byproducts (phase II metabolism). This is especially important in the metabolism and excretion of drug products (drug metabolism).“

Acetylgruppen sind wichtig bei der Konjugation von Metaboliten aus der Leber, um die Ausscheidung der Nebenprodukte zu ermöglichen (Phase-II-Metabolismus). Dies ist besonders wichtig für den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Arzneimitteln (Arzneimittelstoffwechsel).

„The A and B transferases are the foundation of the human ABO blood group system. Both A and B transferases are glycosyltransferases, meaning they transfer a sugar molecule onto an H-antigen. …

Die A- und B-Transferasen sind die Grundlage des menschlichen ABO-Blutgruppensystems. Sowohl A- als auch B-Transferasen sind Glykosyltransferasen, d.h. sie übertragen ein Zuckermolekül auf ein H-Antigen. …

The ABO blood group system is used to denote the presence of one, both, or neither of the A and B antigens on erythrocytes.“

[Wikipedia: ABO_blood_group_system]

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[Clinical relevance]

Das ABO-Blutgruppensystem wird verwendet, um das Vorhandensein von einem, beiden oder keinem der A- und B-Antigene auf Erythrozyten zu bezeichnen.

[Wikipedia: ABO_blood_group_system]

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[Klinische Relevanz]

NAD+-Biosynthesis …

Two additional pathways:

·       Preiss–Handler pathway, which makes NAD+ from dietary niacin

·       NAD+ salvage pathway which makes NAD+ from dietary or recycled niacinamide

„Despite the alternative pathways of NAD+ production, quinolinic acid accumulation is frequently accompanied by NAD+ reduction.

NAD+-Biosynthese …

Zwei weitere Signalwege:

·       Preiss-Handler-Signalweg, der NAD+ aus diätetischem Niacin herstellt

·       NAD+-Salvage-Pfad, der NAD+ aus diätetischem oder recyceltem Niacinamid herstellt

„Trotz der alternativen Wege der NAD+-Produktion geht die Chinolinsäure-akkumulation häufig mit einer NAD+-Reduktion einher.

Quinolinic acid has been noted to accumulate in several organs, blood, cerebrospinal fluid (CSF), and urine during pathological conditions. …

Es wurde festgestellt, dass sich Chinolinsäure bei pathologischen Zuständen in mehreren Organen, Blut, Liquor (CSF) und Urin ansammelt. ...

Quinolinic acid accumulation has been associated with a spectrum of diseases including neurodegenerative conditions, psychiatric diseases, acute illness, kidney failure, and liver failure. …“ 

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Table 1

ASD, chronic pain, schizophrenia …

Die Ansammlung von Chinolinsäure wurde mit einem Spektrum von Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen, akute Erkrankungen, Nierenversagen und Leberversagen. ...

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Table 1

Autismus-Spektrum, chronische Schmerzen, Schizophrenie …

„Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) is a coenzyme central to metabolism. Found in all living cells, NAD is called a dinucleotide because it consists of two nucleotides joined through their phosphate groups.

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD) ist ein Coenzym, das für den Stoffwechsel von zentraler Bedeutung ist. NAD kommt in allen lebenden Zellen vor und wird als Dinukleotid bezeichnet, da es aus zwei Nukleotiden besteht, die durch ihre Phosphatgruppen verbunden sind.

In metabolism, NAD is involved in redox reactions, carrying electrons from one reaction to another.

Im Stoffwechsel ist NAD an Redox-reaktionen beteiligt und transportiert Elektronen von einer Reaktion zur nächsten.

NAD+ is synthesized through two metabolic pathways. It is produced either in a de novo pathway from amino acids or in salvage pathways by recycling preformed components such as nicotinamide back to NAD+. Although most tissues synthesize NAD+ by the salvage pathway in mammals, much more de novo synthesis occurs in the liver from tryptophan, and in the kidney and macrophages from nicotinic acid. …“

[S.a.o.: Cholinic acid, Macrophages]

NAD+ wird über zwei Stoffwechselwege synthetisiert. Es wird entweder in einem de-novo-Weg aus Aminosäuren oder im Salvage-Pfad hergestellt, indem vorgeformte Komponenten wie Nicotinamid wieder zu NAD+ recycelt werden. Obwohl die meisten Gewebe NAD+ durch den Salvage-Pfad bei Säugetieren synthetisieren, findet in der Leber viel mehr de novo Synthese aus Tryptophan und in der Niere und in Makrophagen aus Nikotinsäure statt. ...

[S.a.o.: Cholinsäure, Makrophagen]

„A mitochondrion contains DNA, which is organized as several copies of a single, usually circular chromosome. This mitochondrial chromosome contains genes for redox proteins, such as those of the respiratory chain. …

Ein Mitochondrium enthält DNA, die als mehrere Kopien eines einzigen, meist kreisförmigen Chromosoms organisiert ist. Dieses mitochondriale Chromosom enthält Gene für Redoxproteine, wie die der Atmungskette. …

Mitochondrial disorders often present as neurological disorders, including autism. …

Environmental influences may interact with hereditary predispositions and cause mitochondrial disease. For example, there may be a link between pesticide exposure and the later onset of Parkinson's disease.

Mitochondriale Störungen zeigen sich oft als neurologische Störungen, einschließlich Autismus.

Umwelteinflüsse können mit erblichen Veranlagungen interagieren und mitochondriale Erkrankungen verursachen. Zum Beispiel kann es einen Zusammenhang zwischen Pestizidexposition und dem späteren Ausbruch der Parkinson-Krankheit geben.

Other pathologies with etiology involving mitochondrial dysfunction include schizophrenia, bipolar disorder, dementia, Alzheimer's disease,[184][185] Parkinson's disease, epilepsy, stroke, cardiovascular disease, chronic fatigue syndrome, retinitis pigmentosa, and diabetes mellitus. …

[s.a.u.: Quinolinic acid]

Andere Pathologien mit mitochondrialer Dysfunktion beinhalten Schizophrenie, bipolare Störung, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronisches Müdigkeitssyndrom, Retinitis pigmentosa und Diabetes mellitus. ...

[s.a.u.: Chinolinsäure]

Less ATP availability ultimately results in an energy deficit presenting as reduced cardiac efficiency and contractile dysfunction. …

Eine verminderte ATP-Verfügbarkeit führt letztendlich zu einem Energiedefizit, das  sich als eingeschränkte Herzeffizienz und in kontraktiler Dysfunktion zeigt. …

It was not until 1925, when David Keilin discovered cytochromes, that the respiratory chain was described. … In 1967, it was discovered that mitochondria contained ribosomes. …“

Erst 1925, als David Keilin Cytochrome entdeckte, wurde die Atmungskette beschrieben. … 1967 wurde entdeckt, dass Mitochondrien Ribosomen enthalten.

„Acting as a double-edged sword, quinolinic acid is both an essential precursor for nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) biosynthesis and a potentially toxic metabolite at high concentrations.

Als zweischneidiges Schwert ist Chinolinsäure sowohl ein essentieller Vorläufer für die Biosynthese von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) als auch ein potenziell toxischer Metabolit in hohen Konzentrationen.

Quinolinic acid accumulation has been observed in numerous pathologic conditions. While most of the reported studies are observational in nature, they have highlighted that urinary measurement of quinolinic acid is an easy value to obtain that may reveal useful information about systemic disease processes. …“

Chinolinsäureakkumulation wurde bei zahlreichen pathologischen Zuständen beobachtet. Während die meisten der berichteten Studien beobachtender Natur sind, wurde verdeutlicht, dass die Urinmessung der Chinolinsäure ein leicht zu erhaltender Wert ist, der nützliche Informationen über systemische Krankheitsprozesse  liefern kann. …

It’s not the ‚chemical imbalance in the brain‘ that causes depression or schizophrenia etc., but stress/and or inflammation, environmental factors.

Es ist nicht ein ‚chemisches Ungleichgewicht im Gehirn‘, das Depressionen oder Schizophrenie etc. verursacht, sondern Stress und/oder Entzündungsprozesse, Umweltfaktoren.