„Agmatine, which in other life forms serves as a metabolic intermediate for polyamine biosynthesis, appears to have properties in mammals consistent with its actions as a neurotransmitter/neuromodulator.

Agmatin, das in anderen Lebensformen als metabolisches Zwischenprodukt für die Polyaminbiosynthese dient, scheint bei Säugetieren Eigenschaften zu haben, die mit seiner Wirkung als Neurotrans-mitter/Neuromodulator übereinstimmen.

Thus, agmatine is synthesized unequally in brain by arginine decarboxylase (ADC); is stored in neurons* and axon terminals with a heterogeneous distribution; is released from synaptosomes* by depolarization; is enzymatically converted by agmatinase to putrescine; …“

So wird Agmatin im Gehirn durch Arginin-Decarboxylase (ADC) ungleich synthetisiert; wird in Nervenzellen* und Axonendigungen mit heterogener Verteilung gespeichert; wird durch Depolarisation aus Synaptosomen* freigesetzt; wird enzymatisch durch Agmatinase zu Putrescin umgewandelt; ..."

Fig. 1.:

Metabolic pathway of agmatine

Abb. 1.:

Stoffwechselweg von Agmatin

„Agmatine is widely and unequally distributed in many organs, tissues and serum, with its concentration in brain being relatively low. …

Agmatin ist in vielen Organen, Geweben und im Serum weit verbreitet und ungleich verteilt, wobei seine Konzentration im Gehirn relativ gering ist. ...

ADC (arginin decarboxylase)

The mammalian enzyme has other properties that distinguish it from the bacterial enzyme:

·       Rat hepatic ADC utilizes arginine and ornithine as substrates … and has pH and thermal optima of 8.23 and 25°C, respectively.

·       ADC activity is facilitated by Mg²⁺ and inhibited by Ca²⁺, while other ions are ineffective.

·       In contrast to most decarboxylases, ADC does not require pyridoxal phosphate [s.o.] as a cofactor for maximal activity.

ADC (Arginin-Decarboxylase)

Das Säugetierenzym hat weitere Eigenschaften, die es vom bakteriellen Enzym unterscheiden:

·       Hepatisches ADC der Ratte verwendet Arginin und Ornithin als Substrate ... und hat pH- und ther-mische Optima von 8,23 bzw. 25 °C.

·       Die ADC-Aktivität wird durch Mg2+ gefördert und durch Ca2+ gehemmt, während andere Ionen unwirksam sind.

·       Im Gegensatz zu den meisten Decarboxylasen benötigt ADC kein Pyridoxalphosphat [s.o.] als Cofaktor für maximale Aktivität.

Whether ADC is expressed in neurons is not certain. Agmatine can be synthesized in glia* (Regunathan et al., 1995) and, hence, may synthesize the agmatine that is then taken up and stored (but not synthesized) in neurons. …“

Ob ADC in Neuronen exprimiert wird, ist nicht sicher. Agmatin kann in Gliazellen* synthetisiert werden (Regunathan et al., 1995) und kann daher das Agmatin synthetisieren, das dann aufgenommen und in Nervenzellen gespeichert (aber nicht synthetisiert) wird. ...

[1995] Agmatine (decarboxylated arginine) is synthesized and stored in astrocytes

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8547593/ [Abstract]

↓

Astrozyten -> gehören zu den Gliazellen; s. Wikipedia: Gliazelle/Glia und:

https://de.wikipedia.org/wiki/Astrozyt

[Zellarachitektur; Funktionen; …

·       „Astrozyten sind tragendes Element des Mikrokreislaufs zur Abfallentsorgung in Gehirn und Rückenmark (ZNS), des 2012 entdeckten glymphatischen Systems. …“]

In der englischen Wikipedia:

https://en.wikipedia.org/wiki/Astrocyte

·       „…Astrocytes are the major source of cholesterol in the central nervous system. Apolipoprotein E transports cholesterol from astrocytes to neurons and other glial cells, regulating cell signaling in the brain. …

·       Astrocytes have emerged as important participants in various neurodevelop-mental disorders. This view states that astrocyte dysfunction may result in improper neural circuitry, which underlies certain psychiatric disorders such as autism spectrum disorders and schizophrenia. …“

·       [Function; Clinical significance]

Siehe dazu auch:

Aktuelles – Bitte nicht vergessen: Neue ‚Konzepte‘ wären hilfreich …

Blogbuchsplitter 2021 – Schlafentzug (und glymphatisches System)

Diskussionsseite – Epileptoide Krankheiten, Migrälepsie

Essen & Co. – Phenylalanin/Tyrosin, Citratzyklus, Fettstoffwechsel, Ketonkörper

Glossar – ATP, Pentosephosphatweg  

[ EXKURS:

Cholesterin, Acetyl-CoA, Citratzyklus, Acetessigsäure, Ketonkörper, Ketogene Diät

Cholesterin / Cholesterol

https://de.wikipedia.org/wiki/Cholesterin

[Funktion; Physiologie:

·       „Cholesterin ist ein für Menschen und Tiere lebenswichtiges Zoosterin. Beim Menschen wird Cholesterin zum Großteil (90 %) im Körper selbst hergestellt (synthetisiert), beim Erwachsenen in einer Menge von 1 bis 2 g pro Tag, und kann nur zu einem kleinen Teil mit der Nahrung aufgenommen werden.

·       Alle Tiere [Vertebraten*] synthetisieren Cholesterin. Ausgehend von ‚aktivierter Essigsäure‘, dem Acetyl-CoA*, wird über Mevalonsäure in vier Schritten Isopentenyldiphosphat erzeugt. …“]

·       * Vertebraten = Wirbeltiere -> Fische, Amphibien, Reptilien, Vögel, Säugetiere

·       -> S.a.: Enterohepatischer Kreislauf

https://en.wikipedia.org/wiki/Cholesterol

·       „…In vertebrates, hepatic cells typically produce the greatest amounts. It is absent among prokaryotes (bacteria and archaea), although there are some exceptions, such as Mycoplasma, which require cholesterol for growth. Cholesterol also serves as a precursor for the biosynthesis of steroid hormones, bile acid and vitamin D. …“

↓

* Acetyl-CoA - dazu aus dem Pschyrembel 2023:

·       Zwischenprodukt der Cholesterolbiosynthese und der Ketogenese (Ketonkörper), u. a. beim Abbau von Lysin und Tryptophan. Es wird gebildet durch Ketolyse aus Acetoacetat* und mitochondrialem Succinyl-CoA [-> ein weiteres Schlüsselprodukt des Citratzyklus].

Und aus dem Pschyrembel 2004:

·       Acetyl-Coenzym A: aktivierte Form der Essigsäure

·       Coenzym A: Wirkungsform des Vitamins Pantothensäure (Vitamin B5)

↓ Infos bei Wikipedia:

https://de.wikipedia.org/wiki/Acetyl-Coenzym_A

https://de.wikipedia.org/wiki/Citratzyklus

[Rolle im Stoffwechsel; Ablauf etc.]

↓

Acetessigsäure – * Acetoacetat

https://de.wikipedia.org/wiki/Acetessigs%C3%A4ure

·       „Acetessigsäure ist der Trivialname der 3-Oxobutansäure. Das Anion der Säure wird Acetoacetat oder auch Acetacetat genannt. …

·       …Zwischenprodukt im Stoffwechsel auf, zählt zu den Ketokörpern und hat besondere Bedeutung beim Katabolismus bei Hunger oder Diät. Dabei wird im Hungerzustand entstandenes Acetyl-CoA, über ein Zwischenprodukt (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA*), zu Acetoacetat umgebaut.“ * HMG-CoA

↓ Zu Acetessigsäure aus dem Pschyrembel 2004:

·       Betaketobuttersäure; Ketonkörper, der primär durch Ketogenese in der Leber als Produkt des Lipidstoffwechsel entsteht; vermehrt bei gestörtem Kohlenhydratmetabolismus (z. B. Diabetes mellitus, Hunger, Fasten).

↓ Ketonkörper, auch: Ketokörper

https://de.wikipedia.org/wiki/Ketok%C3%B6rper

[Ketogenese:

·       „…HMG-CoA ist außerdem ein Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin, Acetoacetat entsteht beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin. …“

Verstoffwechselung:

·       „…Diese Aktivierung der Ketonkörper findet in der mitochondrialen Matrix aller Zellen statt, die Ketonkörper verarbeiten können, jedoch nicht in der Leber. Schließlich fließt das so gewonnene Acetyl-CoA in den Citratzyklus ein, wo daraus durch Oxidation Energie gewonnen wird.“

↓ Ketogene Diät

https://de.wikipedia.org/wiki/Ketogene_Di%C3%A4t

·       „…Die ketogene Diät ist eine kohlenhydratlimitierte, protein- und energiebilanzierte therapeutische Ernährungsform, die den Hungerstoffwechsel in bestimmten Aspekten imitiert. Ketogene Diät als Therapieverfahren wird vor allem bei Kindern mit pharmakoresistenter Epilepsie, Glukosetransporterstörung (beispielsweise GLUT1-Defizit-Syndrom) und Pyruvatdehydrogenasemangel eingesetzt. In diesem Rahmen muss sie individuell berechnet und ärztlich überwacht werden. …  

·       Im Hungerzustand greift der Körper zunächst auf seine Glykogenvorräte (Speicherform der Kohlenhydrate in der Leber) zurück und stellt sich dann zunehmend auf einen Hungerstoffwechsel um. Diese Art des Stoffwechsels ist unter anderem dadurch gekennzeichnet, dass die aus der Nahrung stammenden Fettsäuren in der Leber zu Ketonkörpern abgebaut werden, die dann an Stelle der Glucose den Energiebedarf, vor allem den Energiebedarf des Gehirns, auf alternative Weise effizient decken sollen. Dieser angestrebte Stoffwechsel-Zustand heißt Ketose. …“

Infos in der englischen Wikipedia:

Acetyl-CoA

https://en.wikipedia.org/wiki/Acetyl-CoA

[Functions: Intermediates in various pathways, u.a. Acetylcholin, Melatonin]

↓ Citric acid cycle

https://en.wikipedia.org/wiki/Citric_acid_cycle

·       „The citric acid cycle —also known as the Krebs cycle, Szent-Györgyi-Krebs cycle or the TCA cycle (tricarboxylic acid cycle) —is a series of chemical reactions to release stored energy through the oxidation of acetyl-CoA derived from carbohydrates, fats, and proteins. …“

·       [Citric acid cycle intermediates serve as substrates for biosynthetic processes; Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate]

↓ Ketone bodies

https://en.wikipedia.org/wiki/Ketone_bodies

·       „…Ketone bodies are produced in liver cells by the breakdown of fatty acids. They are released into the blood after glycogen stores in the liver have been depleted. (Glycogen stores typically are depleted within the first 24 hours of fasting.)

·       Ketone bodies are also produced in glial cells under periods of food restriction to sustain memory formation.

·       When two acetyl-CoA molecules lose their -CoAs (or coenzyme A groups), they can form a (covalent) dimer called acetoacetate. β-hydroxybutyrate is a reduced form of acetoacetate, in which the ketone group is converted into an alcohol (or hydroxyl) group. Both are 4-carbon molecules that can readily be converted back into acetyl-CoA by most tissues of the body, with the notable exception of the liver.

·       Acetone is the decarboxylated form of acetoacetate which cannot be converted back into acetyl-CoA except via detoxification in the liver where it is converted into lactic acid, which can, in turn, be oxidized into pyruvic acid, and only then into acetyl-CoA. …

·       …Fatty acids are very high energy fuels and are taken up by all metabolizing cells that have mitochondria. This is because fatty acids can only be metabolized in the mitochondria. Red blood cells do not contain mitochondria and are therefore entirely dependent on anaerobic glycolysis for their energy requirements. … (-> Pentosephosphatweg)

·       Unlike free fatty acids, ketone bodies can cross the blood–brain barrier and are therefore available as fuel for the cells of the central nervous system, acting as a substitute for glucose, on which these cells normally survive. …“

·       [Fuel utilization across different organs: Heart, Brain; Ketosis and ketoacidosis]

↓ Ketogenic diet

https://en.wikipedia.org/wiki/Ketogenic_diet

·       „The ketogenic diet is a high-fat, adequate-protein, low-carbohydrate dietary therapy that in conventional medicine is used mainly to treat hard-to-control (refractory) epilepsy in children. The diet forces the body to burn fats rather than carbohydrates. … An elevated level of ketone bodies in the blood (a state called ketosis) eventually lowers the frequency of epileptic seizures. …

·       Possible therapeutic uses for the ketogenic diet have been studied for many additional neurological disorders, some of which include: Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, headache, neurotrauma, pain, Parkinson's disease, and sleep disorders. …“

·       [History]

·       „The ketogenic diet has been studied for potential therapeutic use in various neurological disorders other than epilepsy: Alzheimer's disease (AD) amyotrophic lateral sclerosis (ALS), autism, headache, neurotrauma, pain, Parkinson's disease (PD) and sleep disorders. As of 2022 there is no clinical evidence that a ketogenic diet is effective to treat cancer.“ ] EXKURS Ende

„…In rat brain, ADC was widely expressed in major brain regions, with a substantial amount in hypothalamus, followed by cortex, and with least amounts in locus coeruleus and medulla. …“

…Im Gehirn von Ratten wurde ADC in großen Hirnregionen exprimiert, mit einer beträchtlichen Menge im Hypothalamus, gefolgt vom Kortex und mit den geringsten Mengen im Locus coeruleus und Medulla (oblongata). ..."

Aus den References, zum Weiterlesen:

[1998] Regional localization of agmatine in the rat brain: an immunocytochemical study

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9518530/ [Free article]

„…The central distribution of agmatine is consistent with the hypothesis that the amine may be a novel neurotransmitter of neurons involved in behavioral and visceral control.“

[2001] Localization of agmatine in vasopressin and oxytocin neurons of the rat hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11573976/

„…revealed that many retrogradely labeled neurons in the parvocellular region of the PVN contained agmatine-I and either VP or OT. These findings provide evidence that agmatine may function as a modulator of both hypothalamically mediated neuroendocrine and autonomic responses.“

↓

„Induction of agmatine in the brain seems to occur in astrocytes, although neurons also synthesise agmatine. …

Die Induktion von Agmatin im Gehirn scheint in Astrozyten zu erfolgen, obwohl Nervenzellen auch Agmatin synthetisieren. ...

Based on these findings, agmatine appears to be an endogenous neuromodulator of mental stress. The possible roles and/or beneficial effects of agmatine in stress-related disorders, such as depression, anxiety and post-traumatic stress disorder, merit further investigation.“

Basierend auf diesen Erkenntnissen scheint Agmatin ein endogener Neuromodulator bei psychischem Stress zu sein. Die möglichen Rollen und/oder positiven Wirkungen von Agmatin bei stressbe-dingten Beeinträchtigungen wie Depressionen, Angstzuständen und posttraumatischen Belastungsstörungen verdienen weitere Untersuchungen.

„Regulation of agmatine homeostasis has so far only been poorly defined.

Die Regulation der Agmatinhomöostase ist bisher nur unzureichend geklärt.

In the present study, three mechanisms regulating human agmatine homeostasis were investigated. 1) Enzymatic regulation: … Bacteria-derived agmatine: … 3) Regulation of blood plasma agmatine concentration by the human liver: …

In der vorliegenden Arbeit wurden drei Mechanismen untersucht, die die humane Agmatinhomöostase regulieren. 1) Enzymatische Regulation: ... Aus Bakterien gewonnenes Agmatin: ... 3) Regulierung der Agmatinkonzentration im Blutplasma durch die menschliche Leber: ...

Taken together, a perturbation of agmatine homeostasis has been proven to be involved in the regulation of malignant cell proliferation. …

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass eine Störung der Agmatinhomöostase an der Regulation der malignen Zellprolife-ration beteiligt ist. ...

Finally, evidence has been presented that the liver plays a crucial physiological role in the maintenance of agmatine homeostasis in the human organism.“

Schließlich wurde der Beweis erbracht, dass die Leber eine entscheidende physiolo-gische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Agmatinhomöostase im menschlichen Organismus spielt.

Fig. 1:

Substrates and enzymes involved in agmatine homeostasis.

Enzymes in boldface were investigated in the present study.

Fig. 1:

Substrate und Enzyme, die an der Agmatinhomöostase beteiligt sind.

Die in Fettschrift dargestellten Enzyme wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht.

In rat about 60% of agmatine taken up from the stomach and intestine is accumulated in the liver and undergoes enterohepatic circulation.

Bei Ratten werden etwa 60 % des aus Magen und Darm aufgenommenen Agmatins in der Leber akkumuliert und durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf.

In rat hepatocyte cultures, 50% of agmatine taken up by the cells are transformed to 4-guanidinobutyraldehyde and 10% to polyamines; only 30% are recovered as nonmetabolized agmatine.

In Hepatozytenkulturen der Ratte werden 50 % des von den Zellen aufgenommenen Agmatins in 4-Guanidinbutyraldehyd und 10% in Polyamine umgewandelt. Nur 30% werden als nicht metabolisiertes Agmatin wiedergefunden.

On the other hand, hepatocytes themselves are also capable of synthesizing agmatine. Thus the liver appears to play a crucial role in the regulation of the agmatine concentration in the systemic circulation. …

Andererseits sind auch Hepatozyten selbst in der Lage, Agmatin zu synthetisieren. Somit scheint die Leber eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Agmatinkonzentration im Körperkreislauf zu spielen. ...

…it must be taken into account that the hepatocyte not only metabolizes agmatine but is also capable of synthesizing this compound (7, 29). Obviously, at low agmatine concentrations in the portal venous blood plasma, agmatine synthesis can dominate over its metabolism, reflected by the increase in agmatine concentration during passage through the liver. In the patients investigated here, such increases of agmatine level in hepatic venous blood plasma over the value in portal venous blood plasma occurred approximately as often as the reverse process, i.e., metabolization. …“  

... Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Hepatozyten Agmatin nicht nur verstoffwechseln, sondern auch in der Lage sind, diese Verbindung zu synthetisieren. Es liegt auf der Hand, dass bei niedrigen Agmatinkonzentrationen im Pfortader-blutplasma die Agmatinsynthese den Stoffwechsel dominieren kann, was sich in einem Anstieg der Agmatinkonzentration während der Passage durch die Leber widerspiegelt. Bei den hier untersuchten Patienten traten solche Erhöhungen des Agmatinspiegels im hepatisch-venösen Blutplasma gegenüber dem Wert im portalvenösen Blutplasma etwa so häufig auf wie der umgekehrte Prozess, d.h. die Verstoffwechselung. ...

„Ornithine decarboxylase (ODC1) is considered the rate-controlling enzyme for the classical de novo biosynthesis of polyamines (putrescine, spermidine, and spermine) in mammals.

Die Ornithin-Decarboxylase (ODC1) gilt als geschwindigkeitsregulierendes Enzym für die klassische de novo Biosynthese von Polyaminen (Putrescin, Spermidin und Spermin) bei Säugetieren.

However, metabolism of arginine to agmatine via arginine decarboxylase (ADC) and conversion of agmatine to polyamines via agmatinase (AGMAT) is an alternative pathway long recognized in lower organisms, but only recently suggested for neurons and liver cells of mammals. …

Der Metabolismus von Arginin zu Agmatin über Arginin-Decarboxylase (ADC) und die Umwandlung von Agmatin zu Polyaminen über Agmatinase (AGMAT) ist jedoch ein alternativer Weg, der in niederen Organismen seit langem bekannt ist, aber erst kürzlich für Nerven- und Leberzellen von Säugetieren vorgeschlagen wurde. ...

The presence of an alternative ADC/AGMAT pathway for converting arginine into putrescine is functionally important for supporting survival and development of mammalian conceptuses*.“

Das Vorhandensein eines alternativen ADC/AGMAT-Signalwegs für die Umwandlung von Arginin in Putrescin ist funktionell wichtig für das Überleben und Entwicklung von Säugetieren von der Befruchtung bis zur Geburt. -> s. Conceptus

„We conclude that the majority of polyamine synthesis is by the conventional ODC1-dependent pathway (arginine-ornithine-putrescine) and that deficiencies in ODC1 result in increased activity of the rescue ADC/AGMAT-dependent pathway (arginine-agmatine-putrescine) for production of polyamines.“

Wir schlussfolgern, dass der Großteil der Polyaminsynthese über den konven-tionellen ODC1-abhängigen Weg (Arginin-Ornithin-Putrescin) erfolgt, und dass ein Mangel an ODC1 zu einer erhöhten Aktivität des ADC/AGMAT-abhängigen Rettungswegs (Arginin-Agmatin-Putrescin) für die Produktion von Polyaminen führt.

„Previous research implicates altered metabolism of l-arginine, a versatile amino acid with a number of bioactive metabolites, in the pathogenesis of schizophrenia. …

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der veränderte Stoffwechsel von L-Arginin, einer vielseitigen Aminosäure mit einer Reihe von bioaktiven Metaboliten, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt ist. ...

…significantly reduced levels of γ-aminobutyric acid (GABA), but increased agmatine concentration and glutamate/GABA ratio in the schizophrenia cases.

... signifikant reduzierte Spiegel von γ-Aminobuttersäure (GABA), aber erhöhte Agmatinkonzentration und Glutamat / GABA-Verhältnis bei Schizophrenie. 

The present study provides further evidence of altered brain arginine metabolism in schizophrenia, which enhances our understanding of the pathogenesis of schizophrenia and may lead to the future development of novel preventions and/or therapeutics for the disease.“

Die vorliegende Studie liefert weitere Hinweise auf einen veränderten Argininstoffwechsel im Gehirn bei Schizophrenie, was unser Verständnis der Pathogenese der Schizophrenie verbessert und zur zukünftigen Entwicklung neuer Präventions- und/oder Therapeutika für die Krankheit führen könnte.

-> Ref. 8

-> Ref. 8 (s.u.)

„…a significant increase in arginase activity (~52%) in the schizophrenia group …

„... ein signifikanter Anstieg der Arginase-Aktivität (~52%) in der Schizophrenie-Gruppe ...

An earlier study reported decreased plasma arginase activity in patients with schizophrenia. The present study, interestingly, found an over 50% increase in arginase activity in BA8* accompanied by a significant upregulation of arginase II in the schizophrenia group. …

-> Ref. 9

S. Wikipedia:

https://en.wikipedia.org/wiki/ARG2

Eine frühere Studie berichtete über eine verminderte Plasma-Arginase-Aktivität bei Patienten mit Schizophrenie. Die vorliegende Studie fand interessanterweise einen Anstieg der Arginaseaktivität in BA8* um über 50%, begleitet von einer signifikanten Hochregulation von Arginase II in der Schizophrenie-Gruppe. ...

-> Ref. 9

In summary, the present study demonstrates for the first time that changes of l-arginine metabolic enzymes and its downstream metabolites occur in the frontal cortex (BA8*) in patients with schizophrenia.

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit erstmals, dass Veränderungen von L-Arginin-Stoffwechselenzymen und seinen nachgeschalteten Metaboliten im frontalen Kortex (BA8*) bei Patienten mit Schizophrenie auftreten.

Specifically, we found increased levels of arginase activity, arginase II protein expression, agmatine tissue concentration and glutamate/GABA ratio, and reduced GABA level and eNOS protein expression in the schizophrenia cases. Although we replicated the GABAergic deficits in schizophrenia, the arginase and agmatine results are highly novel. …

Insbesondere fanden wir in den Schizophreniefällen eine erhöhte Arginase-Aktivität, Arginase-II-Proteinexpression, Agmatin-Gewebekonzentration und Glutamat/GABA-Verhältnis sowie eine reduzierte GABA-Expression und eNOS-Proteinexpression. Obwohl wir die GABAergen Defizite bei Schizophrenie repliziert haben, sind die Arginase- und Agmatin-Ergebnisse neu. ...

We found no changes in l-arginine, l-citrulline and l-ornithine; however, there were reduced GABA levels and increased glutamate/GABA ratios in the schizophrenia group, which appear to be consistent with GABAergic deficits seen in schizophrenia. …

-> Ref. 1, 46, 47

Wir fanden keine Veränderungen bei L-Arginin, L-Citrullin und L-Ornithin; es gab jedoch reduzierte GABA-Spiegel und erhöhte Glutamat/GABA-Verhältnisse in der Schizophrenie-Gruppe, die mit GABAergen Defiziten bei Schizophrenie übereinzustimmen scheinen. ...

-> Ref. 1, 46, 47

Thus, the increased glutamate/GABA ratio in the schizophrenia group is largely due to the reduction of GABA, supporting the prominent role of GABAergic deficits in the aetiology and/or pathophysiology of schizophrenia. …

Somit ist das erhöhte Glutamat/GABA-Verhältnis in der Schizophrenie-Gruppe weitgehend auf die Reduktion von GABA zurückzuführen, was die herausragende Rolle von GABAergen Defiziten in der Ätiologie und/oder Pathophysiologie der Schizophrenie unterstützt. ...

It is of interest to note that we found significantly increased agmatine level in BA8* in schizophrenia patients. Agmatine is considered to be a novel putative neurotransmitter,

-> Ref. 16, 17

and directly participates in learning and memory processing. …

-> Ref. 51, 52, 53, 54, 55

Interessant ist, dass wir bei Schizophrenie-Patienten einen signifikant erhöhten Agmatinspiegel in BA8* gefunden haben. Agmatin gilt als neuartiger mutmaßlicher Neurotransmitter,

-> Ref. 16, 17

und ist beim Lernen und an der Erinnerungsverarbeitung beteiligt. ...

-> Ref. 51, 52, 53, 54, 55

Interestingly, high dose of agmatine has been shown to disrupt prepulse inhibition* of acoustic startle reflex*, an operational measure of sensorimotor gating* (a benchmark test for schizophrenia, in rats). …“

-> Ref. 61, 62

Interessanterweise hat sich gezeigt, dass eine hohe Dosis Agmatin bei Ratten die Hemmung* des akustischen Schreck-reflexes* … stört, ein operatives Maß für sensomotorisches Gating* (ein Test auf  Schizophrenie, in Ratten). …

-> Ref. 61, 62

Aus Pschyrembel 2023:

Circulus arteriosus cerebri

·       Arterieller Gefäßring um die Sella turcica an der Hirnbasis [-> die Sella turcica teilt die mittlere Schädelgrube in eine linke und rechte Hälfte; beinhaltet die Fossa hypophysialis, in der die Hypophyse liegt -> die Hypophyse ist über den Hypophysenstiel (Infundibulum) mit dem Boden des 3. Ventrikels verbunden];

·       versorgt das Gehirn mit Blut;

·       entsteht durch die Verbindung von A. carotis interna und A. basilaris;

·       kann bis zu einem gewissen Grad eine Minderperfusion des Gehirns durch Gefäßverschlüsse kompensieren;

·       Aneurysmen mit Subarachnoidalblutungen treten hier häufig auf.

Siehe dazu auch:

Wunderwerk Gehirn – Hirnventrikel

Glossar – Fossa cranii (vordere, mittlere und hintere Schädelgrube)

Zum Nachdenken – Hypopituitarismus, Kontrastwahrnehmung

Aus Wunderwerk Gehirn – Hirnsinus:

Der CIRCULUS ARTERIOSUS WILLISII (Circulus arteriosus cerebri) verbindet über Verbindungsäste die paarigen Arterien zu einem ‚Gefäßring’.

In diesem Bereich liegen z. B. auch die Hirnnerven:

NERVUS OCULOMOTORIUS (III. Hirnnerv)

NERVUS ABDUCENS (VI. Hirnnerv)

[und NERVUS OPTICUS (II. Hirnnerv) lt. Pschyrembel 2023]

BA8 (the frontal eye field) is known to be responsible for eye tracking dysfunction, which is the most widely replicated behavioural deficit in schizophrenia (for review see Levy et al.28).  

[[ -> A ‚behavioural deficit‘ ? ]]

„Damage to the frontal eye field means that voluntary eye movements are no longer possible.“

Es ist bekannt, dass BA8 (das frontale Augenfeld) für die Eye-Tracking-Dysfunktion verantwortlich ist, das am häufigsten replizierte Verhaltensdefizit bei Schizophrenie.

[[ -> Ein ‚Verhaltensdefizit‘ ? ]]

„Eine Schädigung des frontalen Augen-feldes führt dazu, dass willkürliche Augenbewegungen nicht mehr möglich sind. …“

Moreover, BA8 displays grey matter* abnormalities and is also involved in prospective memory deficits* in schizophrenia.

-> Ref. 29, 30, 31

Darüber hinaus weist BA8 Anomalien der grauen Substanz* auf und ist auch an prospektiven Gedächtnisdefiziten* bei Schizophrenie beteiligt.

Zum Nachdenken – ZUSAMMENHÄNGE:

https://de.wikipedia.org/wiki/Agmatin

„Natürliche Vorkommen sind aus Mutterkorn, dem Korbblütler Ambrosia artemisiifolia, der Seeanemone Anthopleura japonica und Heringssamen bekannt.“

↓

Mutterkorn -> Ergotamin

https://de.wikipedia.org/wiki/Ergotamin

https://en.wikipedia.org/wiki/Ergotamine

·       „It is used medicinally for treatment of acute migraine attacks (sometimes in combination with caffeine). Medicinal usage of ergot fungus began in the 16th century to induce childbirth, yet dosage uncertainties discouraged the use. It has been used to prevent post-partum hemorrhage (bleeding after childbirth). …“

·       [Pharmacodynamics]

↓

Sheehan-Syndrom / Sheehan’s syndrome

·       https://de.wikipedia.org/wiki/Sheehan-Syndrom

·       https://en.wikipedia.org/wiki/Sheehan%27s_syndrome

·       Zum Nachdenken – Hypopituitarismus, Schockformen

·       https://de.wikipedia.org/wiki/Hypophyseninsuffizienz

·       https://en.wikipedia.org/wiki/Hypopituitarism

[ WICHTIG:

·       „Simmonds' disease, however, occurs in either sex due to causes unrelated to pregnancy.“

·       [Morbus Simmonds tritt jedoch bei beiden Geschlechtern aufgrund von Ursachen auf, die nichts mit einer Schwangerschaft zu tun haben.]

* Simmonds‘ disease = Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz

·       „Most of the classic causes of hypopituitarism were described in the 20th century; the early 21st century saw the recognition of how common hypopituitarism could be in previous head injury victims.

·       Until the 1950s, the diagnosis of pituitary disease remained based on clinical features and visual field examination, sometimes aided by pneumoencephalography and X-ray tomography.“

Siehe dazu auch:

CVI-Begriffe (-> Visual field/Gesichtsfelder bzw. Gesichtsfeldausfälle)

Glossar – Hormone des HVL (HVL = Hypophysenvorderlappen) ]

Mutterkorn

https://de.wikipedia.org/wiki/Mutterkorn

·       „Alkaloide des Mutterkorns können auch medizinisch eingesetzt werden, beispielsweise zum Blutstillen nach der Geburt, gegen orthostatische Hypotonie (niedriger Blutdruck und Schwindel nach dem Aufstehen), Migräne und Morbus Parkinson. …

Hebammenpraxis des 17. und 18. Jahrhunderts:

·       …Sie berichtete ihm, dass sie und ihre Muttergeschältes Mutterkorn in der Menge einer Fingerhutfüllung in Wasser, Wein oder Bouillon Kreißenden zu trinken gab. Voraussetzung war, dass das Kind sich bereits gut präsentierte, die Wehen aber zu schwach waren. Nach der Einnahme des Mittels kam es innerhalb einer Viertelstunde zu einer sanften Geburt. Nebenwirkungen hatte sie nie beobachtet.“

·       Ergotamin ist ein D2-Agonist.

·       Siehe dazu auch: Zum Nachdenken – Hypopituitarismus (-> Optalidon special)

Und siehe auch:

Blogbuchgedanken –

LBD/Parkinson (-> In memoriam Robin Williams ♥), Propriozeption (-> In memoriam Jacky Kennedy und Patrick Bouvier-Kennedy)

Spurenelemente – Eisen (-> HELLP-Syndrom; in memoriam Francis Tustin ♥)

https://de.wikipedia.org/wiki/HELLP-Syndrom

https://en.wikipedia.org/wiki/HELLP_syndrome

„Damage to the frontal eye field means that voluntary eye movements are no longer possible.“

„Eine Schädigung des frontalen Augen-feldes führt dazu, dass willkürliche Augenbewegungen nicht mehr möglich sind. …“

„The major polyamines in mammalian cells are spermidine, spermine, and their precursor the diamine putrescine (Figure 1). … -> Ref. 1,2

Polyamines are essential for life. …

Die wichtigsten Polyamine in Säugetierzellen sind Spermidin, Spermin und ihre Vorstufe, das Diamin Putrescin (Abbildung 1). ... -> Ref. 1,2

Polyamine sind lebensnotwendig. ...

In mammalian cells, the polyamine biosynthetic pathway consists in four steps catalyzed by enzymes mainly located in the cytosol (Figure 2).

In this process, L-ornithine, and S-adenosyl methionine (AdoMet) are used as substrates. …  

Cytosol – s. Wikipedia:

https://en.wikipedia.org/wiki/Cytosol

In Säugetierzellen besteht der Polyamin-Biosyntheseweg aus vier Schritten, die von Enzymen katalysiert werden, die sich hauptsächlich im Zytosol befinden (Abbildung 2).

Dabei werden L-Ornithin und S-Adenosylmethionin (AdoMet) als Substrate verwendet. ...

Zytosol – s. Wikipedia:

https://de.wikipedia.org/wiki/Cytosol

In rat liver mitochondria, spermidine, and spermine are present at estimated concentrations of 1.21 and 0.62 mM, respectively. -> Ref. 51

Polyamines are also stored in vesicles of secretory cells and neurons.“ -> Ref.  52–54

In den Mitochondrien der Rattenleber sind Spermidin und Spermin in geschätzten Konzentrationen von 1,21 bzw. 0,62 mM vorhanden. -> Ref. 51

Polyamine werden auch in Vesikeln von sekretorischen Zellen und Neuronen gespeichert. -> Ref.  52–54

Siehe dazu: Glossar – Zellorganellen

Agmatine (decarboxylated arginine) is an aminoguanidine structurally related to polyamines that behaves as a dication at physiological pH. Although agmatine is synthesized in bacteria and plants by arginine decarboxylase (ADC) (Figure 2), its biosynthesis in mammalian cells is controversial.

Agmatin (decarboxyliertes Arginin) ist ein Aminoguanidin, das strukturell mit Polyaminen verwandt ist und sich bei physiologischem pH-Wert wie ein Dikation verhält. Obwohl Agmatin in Bakterien und Pflanzen durch Arginin-Decarboxylase (ADC) synthetisiert wird (Abbildung 2), ist seine Biosynthese in Säugetierzellen umstritten.

Nowadays, multiple pharmacological effects of agmatine have been reported with potential therapeutic interest, but to our knowledge clinical applications have not been yet implemented.

-> Ref. 70,71

Heutzutage wird über zahlreiche pharmakologische Wirkungen von Agmatin berichtet, die von potenziellem therapeutischem Interesse sind, aber unseres Wissens nach sind klinische Anwendungen noch nicht implementiert.

-> Ref. 70,71

Polyamine levels have been analyzed in hundreds of food items by different groups. -> Ref. 49, 88, 90–93

·       In general, fruits and cheese are rich in putrescine, whereas vegetables and meat products contain high levels of spermidine and spermine, respectively. -> Ref. 94

Der Polyamingehalt wurde in zahlreichen Lebensmitteln verschiedener Gruppen analysiert. -> Ref. 49, 88, 90–93

·       Im Allgemeinen sind Obst und Käse reich an Putrescin, während Gemüse und Fleischprodukte einen hohen Gehalt an Spermidin bzw. Spermin aufweisen. -> Ref. 94

Whereas, most of spermidine and spermine taken up by the intestinal cells are not metabolized in these cells, a variable proportion of putrescine is transformed into other compounds including spermidine, γ-aminobutyric acid (GABA) and succinate. -> Ref. 88, 98

In the small intestine of rats, putrescine can be transformed into succinate acting as a source of instant energy. -> Ref. 99

Während der größte Teil von Spermidin und Spermin, die von den Darmzellen aufgenommen werden, in diesen Zellen nicht verstoffwechselt wird, wird ein variabler Anteil von Putrescin in andere Verbindungen umgewandelt, darunter Spermidin, γ-Aminobuttersäure (GABA) und Succinat. -> Ref. 88, 98

Im Dünndarm von Ratten kann Putrescin in Succinat umgewandelt werden, das als sofortige Energiequelle dient. -> Ref. 99

Furthermore, intestinal polyamine pools are necessary for the postnatal development of the gastrointestinal tract. …

Darüber hinaus sind intestinale Polyaminpools für die postnatale Entwicklung des Magen-Darm-Traktes notwendig. ...

As described above the high levels of polyamines present in the intestinal tract may be originated from the diet or produced de novo by host cells and intestinal bacteria (Figure 3).

-> Ref. 125

Nevertheless, it is thought that the greatest amounts of the polyamines present in the lower parts of the intestinal tract could be mostly synthesized by intestinal microbiota.

Wie oben beschrieben, können die hohen Konzentrationen von Polyaminen im Darmtrakt aus der Nahrung stammen oder von Wirtszellen und Darmbakterien de novo produziert werden (Abbildung 3).

-> Ref. 125

Es wird jedoch angenommen, dass die größten Mengen der in den unteren Teilen des Darmtrakts vorhandenen Polyamine hauptsächlich von der Darmmikrobiota synthetisiert werden könnten.

A metabolomics study in mice revealed that the intestinal luminal levels of putrescine and spermidine, but not of spermine, are mainly dependent on colonic microbiota. … -> Ref. 122

Eine Metabolomik-Studie an Mäusen ergab, dass die luminalen Spiegel von Putrescin und Spermidin, nicht aber von Spermin, hauptsächlich von der Dickdarmmikrobiota abhängen. ... -> Ref. 122

Unlike the host polyamine metabolism, gut microorganisms can produce polyamines using constitutive or inducible forms of amino acid decarboxylase enzymes.

·       Ornithine, lysine, and arginine decarboxylase activities have been detected in bacteria and archea.

·       -> Ref. 5

Im Gegensatz zum Polyaminstoffwechsel des Wirts können Darmmikroorganismen Polyamine unter Verwendung konstitutiver oder induzierbarer Formen von Aminosäure-Decarboxylase-Enzymen produzieren.

·       Ornithin-, Lysin- und Arginin-Decarboxylase-Aktivitäten wurden in Bakterien und Archeen nachgewiesen.

·       -> Ref. 5

[Key urea cycle enzymes, including:]

- arginase 2 (ARG2)

- argininosuccinate synthase 1 (ASS1)

- argininosuccinate lyase (ASL)

-> Ref. 204

[Wichtige Enzyme des Harnstoffzyklus, einschließlich:]

- Arginase 2 (ARG2)

- Argininosuccinat-Synthase 1 (ASS1)

- Argininosuccinat-Lyase (ASL)

-> Ref. 204

↓ Ref. 204:

Urea cycle enzymes, including carbamoylphosphate synthase (CPS),

·       convert free ammonia to carbamoylphosphate in hepatocyte mitochondria, which is then converted to cytosolic arginine by argininosuccinate synthase 1 (ASS1), argininosuccinate lyase (ASL), and arginase 2 (ARG2), and ultimately catabolized to urea and ornithine (Figure 1B).

↓ Ref. 204:

Enzyme des Harnstoffzyklus, einschließlich der Carbamoylphosphat-Synthase (CPS),

·       wandeln freies Ammoniak in Hepatozyten-Mitochondrien in Carbamoylphosphat um, das dann von Argininosuccinat-Synthase 1 (ASS1), Argininosuccinat-Lyase (ASL) und Arginase 2 (ARG2) in zytosolisches Arginin umgewandelt und schließlich zu Harnstoff und Ornithin katabolisiert wird (Abbildung 1B).

„…Their transient synthesis is induced by heat stress, radiation, and other traumatic stimuli in a process termed the polyamine stress response (PSR).

…Ihre vorübergehende Synthese wird durch Hitzestress, Strahlung und andere traumatische Reize in einem Prozess induziert, der als Polyamin-Stressantwort (PSR) bezeichnet wird.

Notably, polyamine levels decline gradually with age; and external supplementation improves lifespan in model organisms.

This corresponds to cytoprotective and reactive oxygen species scavenging properties of polyamines.

S. Wikipedia:

- Cytoprotection

- Reactive oxygen species

Bemerkenswert ist, dass der Polyamin-spiegel mit zunehmendem Alter allmählich abnimmt, und eine externe Supple-mentierung die Lebensdauer in Modellorganismen verbessert.

Polyamine wirken zytoprotektiv und schützen vor freien Sauerstoffradiaklen.

S. Wikipedia:

- Zytoprotektion (= Zellschutz)

- Reaktive Sauerstoffspezies

Paradoxically, age-associated neurodegenerative disorders are characterized by upsurge in polyamines levels, indicating polyamine pleiotropic, adaptive, and pathogenic roles. Specifically, arginase overactivation and arginine brain deprivation have been shown to play an important role in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis.“

Paradoxerweise sind altersassoziierte neurodegenerative Erkrankungen durch einen Anstieg der Polyaminspiegel gekennzeichnet, was auf eine pleiotrope, adaptive und pathogene Rolle von Polyaminen hinweist. Insbesondere die Arginase-Überaktivierung und der Arginin-Mangel im Gehirn spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit.

Polyamines (PAs) may be derived from alimentary sources or by biosynthesis.

Polyamine (PAs) können aus Nahrungs-quellen oder durch Biosynthese gewonnen werden.

In the mammalian gut lumen, the predominant share of PAs stems from food intake, whereas a variable quantity may be produced by large intestine microbiota.  

-> Ref. 30; 31

Im Darmlumen von Säugetieren stammt der überwiegende Anteil an PA aus der Nahrungsaufnahme, während eine jeweils unterschiedliche Menge durch die Dickdarmmikrobiota produziert werden kann.

The intestinal flora in most mammals synthesizes mainly PUT [Putrescice], whereas its amount depends on the composition of the diet.

-> Ref. 31

Die Darmflora der meisten Säugetiere synthetisiert hauptsächlich PUT [Putrescin], wobei die jeweilige Menge von der Zusammensetzung der Nahrung abhängt.

Food sources with relevant PA content include cheese, nuts, mushrooms, tea, fruit, vegetables, mollusks, and other meat products.  

-> Ref. 32,33,34,35

Zu den Nahrungsquellen mit relevantem PA-Gehalt gehören Käse, Nüsse, Pilze, Tee, Obst, Gemüse, Weichtiere und andere Fleischprodukte.

With respect to PA synthesis by gut microbiota, an arginine rich diet is favorable.

-> Ref. 31

Im Hinblick auf die PA-Synthese durch die Darmmikrobiota ist eine argininreiche Ernährung vorteilhaft.

PAs in the gut lumen are absorbed predominantly by the duodenal and jejunal mucosa and subsequently transferred into the bloodstream (Figure 1).

-> Ref. 36,37; 31

PAs im Darmlumen werden überwiegend von der Zwölffingerdarm- und Leerdarmschleimhaut absorbiert und anschließend in den Blutkreislauf abgegeben (Abbildung 1).

The brain apparently is excluded from taking up PAs from the plasma (Figure 1), as the blood–brain barrier (BBB) seems to be completely impermeable to PAs (this special issue).

-> Ref. 38,39

Das Gehirn ist offenbar von der Aufnahme von PAs aus dem Plasma ausgeschlossen (Abbildung 1), da die Blut-Hirn-Schranke (BHS) für PAs völlig undurchlässig zu sein scheint …

Consequently, the brain depends on different sources to obtain the essential PAs. Most likely, arginine (Figure 1), which crosses the blood–brain-barrier via the CAT1 transporter, provides the necessary material for PA biosynthesis in brain.

-> Ref. 40*  

Folglich ist das Gehirn auf verschiedene Quellen angewiesen, um die essentiellen PAs zu erhalten. Höchstwahrscheinlich liefert Arginin (Abbildung 1), das über den CAT1-Transporter die Blut-Hirn-Schranke überwindet, das notwendige Material für die PA-Biosynthese im Gehirn. -> Ref. 40*

When the brain is excluded from nutritional PA sources, homeostasis depends on metabolism. …

This task is fulfilled by regulating biosynthesis as well as degradation.  

-> Figure 1,2,3

Wenn das Gehirn von der Nahrungsauf-nahme ausgeschlossen ist, hängt die Homöostase vom Stoffwechsel ab. ...

Diese Aufgabe wird erfüllt durch die Regulierung sowohl der Biosynthese als auch des Abbaus.

-> Abbildung 1,2,3

The amino acids L-arginine, L-ornithine, glycine, L-proline, L-glutamate, and L-methionine are effective sources.

-> Ref. 41,42,43  

Die Aminosäuren L-Arginin, L-Ornithin, Glycin, L-Prolin, L-Glutamat und L-Methionin sind effiziente  Quellen.

-> Ref. 41,42,43

Finally, PUT [Putrescine] may be oxidized further via diamine oxidase* to form 4-aminobutanal*, which is converted to GABA by the cytosolic aldehyde dehydrogenase*.  

-> Ref. 117,123

Schließlich kann PUT [Putrescin] über die Diaminoxidase* weiter oxidiert werden, um 4-Aminobutanal* zu bilden, das durch die zytosolische Aldehyddehydrogenase* in GABA umgewandelt wird.

-> Ref. 117,123

This alternate pathway for GABA biosynthesis (Figure 3) is known to occur in midbrain* dopamine neurons and may be of special importance for the release of GABA by astrocytes*.

-> Ref. 124; 125*,126

* Astrocytes -> s.o.

Dieser alternative Pfad für die GABA-Biosynthese (Abbildung 3) geschieht in Dopamin-Neuronen im Mittelhirn* und könnte für die Freisetzung von GABA durch Astrozyten* von besonderer Bedeutung sein.

-> Ref. 124; 125*,126

* Astrozyten -> s.o.

Dear Psychiatrists,

could you please take better care of us all, especially of us girls/women and of our children?

Thank you.

Sehr geehrte Psychiater,

könnten Sie sich bitte besser um uns alle kümmern, insbesondere um uns Mädchen/Frauen und um unsere Kinder?

Danke.